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  风湿消息

医年鉴丨盘点干燥综合征领域中国学者的耕耘与收获


编者按



干燥综合征( SS) 是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺为主要病理表现的自身免疫性疾病,可出现多系统受累。尽管目前干燥综合征的病因尚未明确,误诊和延迟诊断的问题依然存在,且尚无获批的针对性药物,但这并未阻止科研人员对该疾病的探索。中国学者通过不懈的努力,用一滴滴汗水和一组组数据,为干燥综合征的诊断和治疗作出了重要贡献。


CCMTV小编特别汇总了近些年中国学者在干燥综合征领域的重要进展。



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干燥综合征的无创诊断势在必行


干燥综合征的临床谱广泛而复杂,是一种易误诊、易漏诊的病种,其分类标准的制定也在不断演变,既往主要靠唇腺活检,但大多数患者拒绝这种有创检查,学者们致力于寻找一种有效且便捷的诊断方法。


唾液腺超声成为诊断

与评估的重要方法

唾液腺超声(SGUS)是一种非侵入性的成像技术,具有直观、价格低廉、患者耐受度高、易于操作、可重复性强、无放射性等优势,但是,近30年来关于异常 SGUS的定义和评分缺乏共识,限制了其在原发性干燥综合征(pSS)诊断和监测中的应用。


为提高患者的早期诊断率,北京大学人民医院栗占国教授及其团队,在Rheumatology 上发表了封面研究,题目为 Ultrasonographic evaluation of major salivary glands in primary Sjögren's syndrome: comparison of two scoring(涎腺超声对干燥综合征的诊断价值:两种评分系统的比较)。该研究纳入105例pSS患者,利用超声检查技术对比了涎腺超声0-16和0-48两种评分系统在pSS诊断中的价值,并分析两种评分系统与pSS临床指标的相关性。结果显示涎腺超声评分与血清类风湿因子(RF)水平及γ-球蛋白比例的高低呈正相关,提示涎腺超声影像技术可能成为pSS疾病活动性及疗效评估的方法之一




为进一步评估唾液腺超声在 pSS诊断中的敏感性和特异性,北京大学人民医院牵头进行了一项国内多中心研究,由北京大学第三医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、北京大学深圳医院以及北京医院为主要研究单位,结果发表在Arthritis Research & Therapy上




经对246例pSS患者及167例正常对照组进行双侧腮腺和颌下腺超声检查,对比分析结果显示,相同腺体间(如左侧腮腺与右侧腮腺,左侧颌下腺与右侧颌下腺)的评分具有高度一致性。这表明,单侧腮腺与单侧颌下腺的评估具有与四个腺体总体评估相当的诊断价值,其敏感性和特异性分别达到77.2%和92.2%,综合诊断价值与唇腺活检相当。进一步的研究发现,唾液腺超声评分与疾病病程、腮腺肿大、猖獗龋齿、抗SSA、抗SSB、类风湿因子、IgG以及高球蛋白血症相关,这提示唾液腺超声与病情活动程度密切相关,可作为评估病情活动度或治疗效果的手段之一



新的生物标志物层出不穷

随着pSS研究的不断深入,越来越多的生物标志物被筛选出来用于疾病的早期诊断、疾病评估以及预后分层。

 

2019年,北大人民医院风湿科团队研究了组织特异性自身抗体(TSAs)及CA6、抗SP1和抗PSP抗体在干燥综合征诊断中的作用,有助于SS患者的早期诊断,尤其在抗SSA阴性的患者中,研究结果发表在Journal of Immunology Research

 



在继发性干燥综合征领域,该研究发现有68.2%的患者继发性干燥综合征(sSS),66.2%的RA-sSS患者和76.5%的SLE-sSS患者的血清可以识别一种sSS特异性肽,称为3S-P。抗3S-P抗体在患有pSS、RA、SL、AS和痛风的患者以及健康人(2%)中几乎没有发现,表明这种新的自身抗体在sSS的诊断中具有高度特异性,此研究发表在Arithritis Research & Therapy杂志。





2

干燥综合征的新型免疫靶向治疗



IL-2治疗干燥综合征有效且安全

低剂量的 IL-2 (LD-IL-2)可增加 Treg 细胞的数量,并可抑制 T 滤泡辅助细胞和 Th17 细胞的分化。




2022年11月,北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授和何菁教授JAMA Network杂志上发表了关于LD-IL-2治疗原发性干燥综合征的疗效和安全性研究,题目为Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin 2 for Primary Sjögren Syndrome: A Randomized Clinical Trial

 

本Ⅱ期研究基于IL-2制剂具有干燥综合征适应症的有利条件。在这项对60名pSS患者的随机双盲临床试验中,研究主要终点为第24周欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定干燥综合征疾病活动度指数(ESSDAI)改善≥3,第24周时,66.7%使用低剂量IL-2治疗的pSS患者达到研究主要终点,显著高于安慰剂组的26.7%(P=0.004);第12周时,低剂量IL-2组患者EULAR干燥综合征患者自我报告指数(ESSPRI)评分(包括干燥、疼痛和疲劳)均较安慰剂组显著改善。

 

免疫学分析结果提示,低剂量IL-2通过诱导Treg细胞和CD19+CD27+CD24highB细胞扩增、减少促炎细胞因子生成,促进pSS的免疫平衡恢复。此外,研究未观察到严重不良事件的发生,且并未显示出感染并发症的风险增加。


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干燥综合征的基础研究进展



首个干燥综合征的

全基因组关联分析结果


2013年,北京协和医院张奉春教授联手李永哲教授,在Nature genetics上公布了他们在中国汉族人中进行的一项三阶段的全基因组关联研究成果,这是首次在原发性干燥综合征领域进行的全基因组关联分析(GWAS)。研究发现了一个新的与pSS相关的位点——GTF2IRD1-GTF2I,并证实了在汉族人中STAT4、TNFAIP3和MHC区域的变异的关联。有望帮助进一步了解原发性干燥综合征的发病机制。




EPSTI1治疗靶点

有望成为潜力股


北京协和医院风湿免疫科张奉春教授领衔的研究团队从高通量测序出发,分析pSS的B细胞的转录组异常;通过筛选和验证多个候选差异基因,发现一个潜在基因EPSTI1,证实EPSTI1高表达于pSS的外周血和唇腺组织B细胞;进而发现EPSTI1调控B细胞活化增殖,并解析EPSTI1调控B细胞活化的分子机制。研究发现B细胞调控新机制及pSS的B细胞异常活化新机制,并指出EPSTI1成为治疗靶点的潜力。此项研究成果有可能转化成新型治疗手段,改善pSS患者病情,并预防相关并发症如淋巴瘤,此研究成果于2020年发表于Annals of the Rheumatic Diseases

 



单细胞测序探索pSS患者

唾液腺免疫微环境

2023年9月,中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)厉小梅教授团队率先在 iScience 杂志上在线发表文章

Single-cell transcriptome profiling reveals immune and stromal cell heterogeneity in primary Sjögren's syndrome,该研究利用单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术构建了干燥综合征(pSS)患者的唾液腺细胞图谱,揭示了pSS患者的唾液腺免疫微环境,对该病发病机制的深入研究提供了有价值的线索。






在干燥综合征这一领域,仍存在许多未知领域,亟待学者们进行深入探索和研究。我们深信在中国学者与国外学者的共同努力下,我们有望将干燥综合征的诊断、治疗以及基础研究领域推向新的高度。

撰文:赖喜琳

主编:龚丽